高雄# 試管嬰兒#人工受孕 李永全主任 ( 阮綜合生殖醫學中心)

在精確醫學( Precision Medicine)時代,試管嬰兒該怎麼操作?

阮綜合醫院生殖醫學中心 / 李永全主任

對體外受精（IVF）  來說，雖然治療成果大幅精進，但是在2015年美國總統大力推行精確醫療( Precision Medicine)的這個年代, 試管嬰兒又要如何做到越來越精確呢?

傳統的刺激卵巢療程遠遠大於卵巢本身的自然需求。我們試圖讓每顆取得到的卵子受精,達到受精卵數最大化。我們試圖減少需要植入的胚胎數以避免多胞胎。不同於其他醫療科系，在生殖醫學這個領域,我們試圖恢復婦女正常生理功能，並按照自然的基因藍圖，生殖醫學仰賴於控制超生理學。

我們如何調和試管嬰兒的懷孕成效與精確醫療時代的目標達成一致？對未來展望,生殖醫學專家提供幾點建議：

(1）我們應該重新定義和使用生殖促排卵藥物的最佳標準化指導原則。 生殖醫學界自從引進促性腺激素(Pergonal)的幾十年裡 ( 1949 Piero Donini首次提煉出停經婦女小便中的促性腺激素, 1961 BrunoLunenfeld首先引進臨床使用 )，數百萬的婦女使用“控制性超排卵”療程，每一個試管嬰兒中心的打針劑量都各自為政, 相當武斷而且不一致。我們相信未來可以做的更好。因為試管嬰兒足中心擁有國家統籌規劃的數據庫，擁有數千或數萬筆記錄並製成刺激週期表格，隨著年齡的增長而調整藥物劑量，記錄每一個不孕患者使用何種激素針劑懷孕的，基礎卵泡及內膜的超音波檢查，並登錄試管嬰兒結果參數（取卵子總數，受精率，植入著床率，臨床懷孕率和懷孕活產率）。從數據我們可以推斷更新演算法, 可能指出最佳標準化的治療方案。

(2） 傳統的卵泡追蹤是依靠二維超音波和人工計算卵泡大小。記錄每一個卵巢最大的三個或四個卵泡大小，然後估算剩餘大於10mm的卵泡數目, 其他小顆卵泡太多數據尚未收集統計分析。三維成像加上電腦自動化的圖像分析工具提供了一個更精確的重要數據收集方法。3D或4D的影像判讀卵泡大小會影響懷孕結果嘛？目前沒有足夠證據所以我們還不知道，有些事要嘗試過新做法才能知道!

(3） 我們需要規範傳統胚胎評估等級術語。否則, 甲實驗室的“第一型”的胚胎可能是乙實驗室的“A +”胚胎。胚胎學家應該彼此溝通如何精確表達該胚胎有多少個參數的測量？相關的透明帶厚度如何，參考年齡如何，刺激方案如何，IVF週期懷孕結果如何？如果我們的定義無法在細胞階段量化？如何精確評估胚胎發育的里程碑以及精準預測植入的最佳時機？關於未來的先進精確醫學,我們還有很多東西要學，但最重要的第一步是協商專業術語標準化和收集數據統一化。

(4） 經過二十多年的胚胎植入前基因診斷演進，我們仍然還需要相關的觀察胚胎遺傳學。顯微鏡觀察下, 是否有胚胎生長參數，可以可靠地取代侵入性遺傳學評估？或許我們可以開發新的演算法，結合年齡，荷爾蒙的評估，促排卵刺激參數，和胚胎發育或其他指標，未來可以告訴我們在什麼情況下，我們應該進行胚胎植入前基因診斷？還是採用非侵入性胚胎型態學評估即可?如何將健康胚胎遺傳篩檢的好處最大化, 又要把胚胎檢查負面影響最小化是我們最在乎的事。

(5)“精確醫療”將會希望同時在實驗室和操作室儘量刪除或降低試管嬰兒療程中的操作者變異性, 降低干擾變數以便維持穩定品質。或許未來有人會發明專門用於移植胚胎的子宮內視鏡，通過這種內視鏡我們可以在電視螢幕投影直視下做胚胎移植。未來,我們可以將侵入性的胚胎處理程序(例如ICSI, AH,PGD,PGS )自動化(意味著機器取代人工….)。可以預見的未來,我們甚至可以運用到機器人手臂系統化及自動化處理胚胎培養程序和人類最拿手的胚胎顯微操作技能。

最終，在生殖醫學的進步將使得繁衍後代的夢想更偉大也更逼近真實，我們相信試管嬰兒在精確醫學的時代，心態上追求精準完美是個良好的開端！

宋小姐36歲時是美國猶他州華裔大學語言教師，因為嫁給美國資訊繪圖工程

師定居美國，每年耶誕節回台省親，高齡的她擔心子宮肌瘤影響懷孕，趁返

台期間至阮綜合醫院生殖中心諮詢，醫師建議子宮表面小於4公分的肌瘤假如

沒有症狀並不會影響懷孕，她接受荷爾蒙評估和身體健康檢查及超音波篩檢

後， 接受醫師建議一個月後或下次回台灣時做試管嬰兒儘快懷孕，他本身還

有多囊性卵巢體質，第二次回診醫師安排打針吃藥12天後取卵，手術後5天植

入胚胎，休息7天後她返回美國，植入胚胎14天後跟台灣方面回報喜訊，確定

懷孕，醫師建議繼續使用安胎藥至懷孕10-12週並繼續接受常規產檢，她在懷

孕16週於美國接受NIPT(非侵入性產前診斷）確認無唐氏症，繼續懷孕至足月

因胎位不正剖腹生產。2年後，她又返台接受第二次試管懷上了雙胞胎並且順

利懷孕到38週剖腹生產，喜歡多子多孫的美國老公真是喜出望外，從此全家

充滿兒童歡樂的氣氛。(生殖醫學中心李永全主任 2015/9/7）  

談試管嬰兒期間的飲食注意事項

阮綜合醫院生殖醫學中心 李永全主任

  大部份進入試管療程的婦女都小心翼翼的遵循著醫師的計劃表, 吃藥及打排卵針, 每兩天追蹤超音波看看卵泡們的生長發育, 有些事情是準媽媽們無法控制的, 比方說基礎卵泡數量 (常常跟年齡成反比, 年齡越大卵子數越來越少) 以及老公的精蟲濃度及活動力, 但是有些事情是可以從營養上去加強的! 比方說加強自己的子宮內膜厚度可能有助於胚胎著床, 胚胎移殖前子宮內膜厚度可達0.8-1.4 公分的人懷孕成功機率是子宮內膜厚度小於0.7公分的人四倍以上, 當然子宮內膜厚度也跟大顆卵泡數目有關, 卵泡數越多內膜通常也越厚, 但是作過子宮腔搔括術或子宮動過刀的人, 可能減少功能性內膜表面積與厚度, 也因此影響胚胎著床機率。

   補充內膜可以靠吃維他命E , 山藥(含植物性雌激素), 蜂王乳(含動物性雌激素)來做加強 , 但是有肌瘤的人在吃類似補品時都要跟主治醫師再詳細評估一次是否會造成肌瘤長大的風險, 而不是自己亂補一通, 後果堪慮。試管療程中, 醫師也會鼓勵準媽媽們補充葉酸 ( 400微克-5毫克 / 天) , 這是為了避免懷孕之後胎兒腦神經系統發育異常或無腦兒的產生。

      至於基礎卵泡數量較少的人, 在準備下次試管療程的六週以前可以先補充DHEA ( 脫氫表雄酮 , 一種野生山藥的粹取物), 一般建議吃六週至三個月, 這是為了增加取卵時可獲得的卵子數, 它還有個特別的好處是降低胚胎染色體異常的發生率。DHEA通常用在38歲以上婦女, 或者前次取卵數小於4顆的人 ,希望下次取卵數能增加1-2顆。

      試管療程在胚胎植入後, 飲食注意事項著重於預防腹水或卵巢刺激症候群的發生, 這時候建議多補充蛋白質,例如: 吃水煮蛋白、雞肉、魚肉、溫豆漿等等,當然妳也可以買安素來喝補充蛋白質, 避免吃香蕉、楊桃、罐頭食品、隔夜食物、醃漬食物等等, 因為含鉀離子多的食物以及高糖份食品更容易造成腹水增生的風險, 這樣才能避免卵巢刺激症候群的發生。

阮的叮嚀 :

現代科技進步, 試管嬰兒技術已經在全球造福五百多萬名新生兒, 配合適當的營養調控, 更能為創造新生命提供良好子宮環境以及排卵功能 ,  往成功懷孕的路程大步前進 !

為什麼會子宮外孕?

 (阮綜合生殖醫學中心,  李永全主任 )

    有一位40歲婦女自己在家驗到懷孕以後, 就自行在住家附近婦產科產檢, 沒有按時回生殖醫學中心追蹤, 懷孕8週時突然在家昏倒緊急送醫院發現是子宮外孕內出血休克, 因此緊急手術切除一側輸卵管,她先生趕緊撥電話給我,問說為什麼會子宮外孕? 以後還有希望懷孕嗎?

    不要說人工受孕有機會發生子宮外孕,就算夫妻自己自然同房一樣也有機會發生子宮外孕, 這個子宮外孕機率在一般人是1.5-2 % , 試管嬰兒子宮外孕機率約0.7%-4% ,  子宮外孕休克至死機率3.8/10000 ,發生率也隨年齡激增,在35-44歲發生子宮外孕機率是15-24歲女生的3-4倍,還有假如之前有過子宮外孕,下次懷孕子宮外孕機率增加10倍, 也遇過有病人是兩次子宮外孕輸卵管都被別的醫師切光了,還是能以試管嬰兒讓她懷孕如願以償。

   那些狀況是子宮外孕危險因子呢?

•   炎症或感染: 子宮外孕的婦女大多數有輸卵管發炎或子宮感染，骨盆腔發炎 。淋病或披衣菌感染可導致輸卵管疾病，增加子宮外孕的危險性 。子宮內膜異位症也可能增加宮外孕的危險性 。
•   結構性的問題: 如果你的輸卵管有沾粘或損壞，甚至手術重建過的輸卵管也可能增加宮外孕的危險性。
•   避孕選擇: 如果有正確使用避孕藥或避孕器（IUD）則發生子宮外孕是相當罕見的。但是有避孕卻仍然懷孕，則更可能是子宮外孕 。同樣的, 輸卵管結紮後意外懷孕雖然是罕見的，如果一但發生，也可能是子宮外孕 。

    子宮外孕要靠抽血及超音波診斷, 抽血要間隔48小時驗兩次才有效,早發現早處理, 有時胚胎還小也尚未內出血就不一定要手術,打化療藥也可以。但是一但輸卵管破裂內出血,血壓和血紅素嚴重降低 不要遲疑,趕快手術保命要緊。

預防懷孕初期流產有什麼方法 ?

(李永全醫師, 阮綜合醫院生殖醫學中心主任)

    雖然人類的懷孕有一半的機會會自然流產，也許妳聽說過很多醫師輕描淡寫的安慰流產婦女，沒關係,小於12週的自然流產65%與染色體或基因異常有關，朋友安慰的時候也許會說這個小孩和妳沒有緣份，等緣份到了小孩就安定下來了。等到下次妳準備再懷孕前，到底有那些項目可以先檢查先預防呢？

1. 1.     首先考慮夫妻雙方染色體檢查 ( 建議流產3次以上的人要做 ) ，若有異常先接受基因遺傳諮詢。卵巢儲備功能篩檢(FSH、AMH、AFC之類的檢查)，若是排出卵子品質不佳，年齡又在45歲以上要考慮使用別人捐贈的卵子。若是懷疑特定家族遺傳疾病，單一基因疾病，或是”微小片段缺失症候群”，可以使用胚胎植入前基因診斷技術、晶片式全基因體定量分析技術(aCGH)。
2. 2.     排除先天或後天造成的解剖組織結構異常因素: 考慮接受超音波，子宮輸卵管攝影，腎臟超音波檢查 (有些發育異常會同時合併腎臟及子宮卵巢發育異常。
3. 3.     免疫學篩檢: 可能要驗狼瘡抗凝劑，抗心燐脂抗體，還有特定糖蛋白抗體(Lupus Anticoagulant、Anticardiolipin antibody、Anti-β2-glycoprotein 1  Antibody) 。免疫問題可以用低劑量阿斯匹靈，肝素(Heparin)預防。
4. 4.     容易栓塞的體質要驗:  凝血脢原基因突變、活化蛋白質C阻抗、同半胱胺酸(Homocysteine)、蛋白質C (Protein C) 、蛋白質S  (Protein S )、抗凝血酶Ⅲ(Antithrombin III) 。台灣沒有Factor V Leiden變異所以可以不用驗，這在歐美病患較常見。
5. 5.     內分泌方面要注意: 甲狀腺功能(TSH)，糖尿病篩檢 ( 血糖、糖化血色素) ，泌乳激素。調整黃體期時間長短。
6. 6.     排除環境影響因子，調整生活作息規律化。

(阮綜合生殖醫學中心 / 李永全 主任)

1. 1.      葉酸(維他命B9): 避免神經管缺損, 精蟲數降低

l   建議劑量每天 600 μg/day (平均每天需求 520μg/day , 上限 1000μg/day)。

l   懷孕前一個月開始補充0.5 mg/day至少用到懷孕頭三個月。

l   假如之前有胎兒神經管缺損生產史,糖尿病,或正在使用抗癲間藥物或葉酸拮抗劑者需要用到更高劑量。同半胱胺酸(homocysteine)代謝相關基因異常( 例如: “亞甲基四氫葉酸還原酶” 突變)也可能增加胎兒神經管缺損的機率。

l   實證醫學的考科藍資料庫更新建議, 懷孕30週以前補充葉酸 5mg/day可以減少產生低出生體重的胎兒(<2500公克)的風險(RR=0.73)，然而就平均胎兒體重，胎盤重，妊娠週數沒有統計上的差異。

1. 2.      碘 : 促進嬰兒認知發展, 避免懷孕流產

l   補充碘(例如:碘化鉀)的益處，證據有限。若產婦之前有甲狀腺疾病，一般建議每日補充 150μg/day，而飲食攝取碘 220μg/day (估計需求 160μg/day， 上限 1100μg/day )。

1. 3.      鋅 : 避免懷孕併發症, 子癇前症, 生長遲滯, 先天異常, 精子成熟受損。
2. 4.      鈣 : 避免早產, 子癇前症, 胎兒先天異常

l   維他命D的補充，文獻不足且結果互有出入，一般建議補充5μg/day或200  IU/day，上限80μg/day或 3200 IU/day 。

1. 5.      鐵:  避免子宮內生長遲滯, 貧血。
2. 6.      綜合維他命: 有助於降低低出生體重發生率，降低母親貧血發生率。但是對早產及週產期死亡率並沒有顯著差異。如果已經有補充葉酸和鐵劑，那麼再多吃綜合維他命，並沒有多增加什麼好處。

無精症常見問答

(阮綜合醫院生殖醫學中心 / 李永全主任)

Q: 無精症有那些原因?

A: 先區分是阻塞性無精症 還是 非阻塞性無精症

      <<阻塞性無精症>>如果成年男性的睪丸體積正常、濾泡刺激素(FSH) 正常卻合併有腫脹壓痛的副睪丸，並且初步精液檢查無精蟲，就該懷疑是阻塞性無精症的問題。

       <<非阻塞性無精症>>染色體異常、Y染色體顯微缺失、47XXY（克林菲爾特氏症候群）, 隱睪症、精索靜脈曲張、放射線治療或癌症化療後副作用以及腦下垂體分泌功能異常。原因不明的非阻塞性無精症可能考慮遺傳基因異常。

Q: 無精症需要接受那些檢查?

A: 精液分析檢查。抽血檢查荷爾蒙( 濾泡刺激素(FSH)、黃體化荷爾蒙(LH)、睪固酮 ) 以及血糖、泌乳激素 ,觸診理學檢查、肛門超音波、顯微鏡檢查輸精管液的精蟲。輸精管攝影的顯影劑對精蟲是有害的,不建議第一線使用。

Q:無精症要懷孕有那些治療方法?

A: 

<<阻塞性無精症>>手術取精合併試管嬰兒及顯微精蟲注射（ICSI）、人工授精、顯微泌尿外科手術（輸精管吻合術、輸精管副睪丸吻合術）、經尿道射精管切除術。

    <<非阻塞性無精症>> 先考慮口服藥或針劑治療,若無效則考慮試管嬰兒及顯微精蟲注射。

Q:無精症要如何使用輔助生殖技術懷孕?

A: 生殖醫學科和泌尿科醫師合作在睪丸或副睪丸採取精蟲，方式有很多種，例如睪丸開刀精蟲萃取（TESE）、經皮副睪丸取精（PESA）、顯微副睪丸取精（MESA）、經皮睪丸取精（TFNA）、經皮睪丸切片（TNB）。通常使用睪丸開刀精蟲萃取（TESE）可找到較多活動可用的精蟲, 也方便可以冷凍保存。取得的精蟲再用於試管嬰兒顯微精蟲注射，希望增加受精率。

Q: 顯微精蟲注射(ICSI)適應症有那些：

A:

(1)精子濃度小於每CC五百萬隻精子(2)精子活力 <5％ ( 3)嚴格的標準正常形態 <4％ (4)利用外科手術取出的精子 (5) 之前的試管嬰兒週期受精失敗的個案

Q:試管嬰兒加作顯微精蟲注射的懷孕成功率?

A: 目前試管加做顯微精蟲注射佔全部試管療程29.3%, 懷孕率36.6% 活產率27%  (根據國健屬103年6月公佈101年台灣地區統計報告)。

(阮綜合醫院生殖中心/李永全主任) 

於民國101年底，身材精實纖瘦(168cm, 47kg ,BMI=16.65)的張小姐38 歲時， 因為婚前諮詢懷孕問題求助阮綜合醫院生殖中心李永全主任，檢查出不孕原因是兩邊輸卵管末端完全阻塞 ，因此接受醫師建議和男友趕快在年底前辦理結婚登記才可以合法接受試管療程，民國102年3月接受第一次試管嬰兒療程取得24顆卵, 並保留7個囊胚階段的冷凍胚胎。 第一次新鮮胚胎植入3顆胚胎沒懷孕，李主任翻箱倒櫃找原因確認實驗室品管完美無缺, 並詢問張小姐療程中有何特殊狀況或身體不適 ? 這才驚覺張小姐身體調適與一般女性大相逕庭，一般台灣女性都是手腳冰冷所以愛洗熱水澡，張小姐卻因為身體怕熱，有長年洗冷水澡的習慣，即使在冬天進入試管療程也是天天沖冷水澡，把自己當海軍陸戰隊來操，不管是騎越野腳踏車或慢跑或瑜珈活動樣樣都來，眾人驚訝又佩服她堅持運動活血強身的性格。民國102年7月她接受植入解凍胚胎懷孕，療程中她聽大家的勸告改成天天淋溫水澡 (其實是家中水塔被夏天大太陽曬成溫水) ，運動則保留在家看電視練瑜珈活動。結果解凍胚胎懷孕成功後，16週羊水檢查染色體正常，38週因胎位不正接受剖腹生產生下一名2860公克健康壯丁。根據2014年4月份美國亞特蘭大生殖中心的研究報告指出，作試管嬰兒前一年持續有積極良好運動生活型態的人，懷孕勝算比(odds ratio)是1.96倍 ，是植入胚胎後懷孕機率最佳的一群人。大部分婦女接受試管療程後日常活動平均不到3小時, 有些人甚至一天有9.3小時靜坐不動，李醫師不建議病人在驗孕前都一直臥床不動，這樣對胎盤血液循環不好，久臥不動也不會增加懷孕率。2012年美國波士頓地區，統計最近10年間2261位男性不孕症與運動的相關性研究報告則指出，規則生理活動和精蟲品質並沒有關聯性，反常的是騎腳踏車一週大於5小時以上的人精蟲濃度及整體活動力都會下降，愛好自行車活動的人不可不慎。

--先天畸形

生育與不孕雜誌2014年。

Fertility and Sterility® Vol. 102, No. 1, July 2014

新鮮移植胚胎(fresh ET)和解凍胚胎移植(FET)孕產婦的預後比較

A)     .胎兒的風險。

在FET有降低風險的項目

--卵巢過度刺激綜合徵

--低出生體重（<2500克）

--小於胎齡兒(SGA )

--早產低出生體重

--早產（<37週）

--前置胎盤

--胎盤早剝

--產前出血

--周產期死亡率

B)     FET有增加的風險項目

--胎盤植入

--巨嬰（>4500克）

--大於胎齡兒 (LGA)

--剖腹產分娩

C)     兩者沒有明顯風險差別的項目

--植入失敗

--異位妊娠(子宮外孕)

--子癇前症

--極低出生體重（<1500克）

--極早產（<32週）

--需新生兒重症監護病房照顧

--先天畸形

生育與不孕雜誌2014年。

Fertility and Sterility® Vol. 102, No. 1, July 2014