CA-125測試報告為陰性時可能確定能夠繼續妊娠 !

脅迫性流產”“的生化判斷指標到底抽血驗什麼項目比較有效?

今年2016年3月 Human reproduction update 公佈了一個系統的回顧和前瞻性研究的薈萃分析,評估在5-23週之間胎齡孕婦未來” 脅迫性流產”“的生化判斷指標到底抽血驗什麼項目比較有效。電子數據庫搜查到2015年6月, 採用QUADAS-2（Quality Assessment for Diagnostic Accuracy Studies-2: A Revised Tool）進行評估精度的研究。使用Cochrane系統評估軟體進行統計分析。

共有19個研究被列入定性數據統整，其中含1263名婦女納入統合分析。調查流產相關生化標誌例如: 血清孕酮(P4)，人類絨毛膜荷爾蒙 (HCG)，妊娠相關血漿蛋白A，和雌二醇(E2), 癌抗原125（CA-125）是否可以運用到預測先兆流產。

----有趣的是，血清CA-125似乎是最有前途的生化標誌（n=648女性在七項研究中），而一旦胎兒的生存能力建立後, 血清孕酮和hCG拿來預測先兆流產是比較沒那麼有用。

ROC曲線(Receiver operating characteristic curve) 顯示出CA-125的

敏感度  90％（95％置信區間（CI）83 -94％），

特異性為88％（95％CI 79-93％），

陽性 概似比 7.86（95％CI 4.23- ​​14.60）和

陰性 概似比 0.10（95％CI 0.06 -0.20）。

逆陰性 概似比 9.31（95％CI 5 -17.1）, 是表明一個CA-125測試報告為陰性時可能確定繼續妊娠。

-----下一個最好的標記卻是血清雌二醇(E2)是靈敏度45％（95％CI：6-90％），特異性87％（95％CI 81-92％），陽性 概似比 3.72（95％CI 1.01 -13.71）和陰性 概似比 0.62（95％CI：0.20 -1.84）。

在女性先兆性流產方面，血清CA-125在辨別繼續懷孕方面具有高度預測價值 ! 而過去抽血項目例如血清孕酮(P4)，人類絨毛膜荷爾蒙 (HCG)對於預測目前已知存活的胎兒以後的流產的可能性, 效果並不好。其他指標，如抑制素A和其他標記的組合，還需要進行研究調查，才可以改善醫界預知先兆流產的預測能力。

Human Reproduction Update, Vol.22, No.2 pp. 228–239, 2016

(李永全醫師摘譯)

關於輸卵管重接的悄悄話（阮綜合生殖醫學中心 李永全主任）

    接受過輸卵管結紮的婦女大約1%會要求不孕症醫師幫她輸卵管整型重接。最常見的原因包括再婚，改變生育計劃和最近有孩子過世 （比如2016小年夜台南地震過後諮詢輸卵管重接的人增加）。30歲以下就結紮的人後悔機率是高齡婦女的兩倍，來要求輸卵管整型重接或改作試管嬰兒評估及諮詢比高齡婦女大也會多8倍,比較看看哪個助孕方式成功機率高？年輕婦女想要再次懷孕，輸卵管吻合術是一個合理的選擇。術前先接受子宮輸卵管攝影(HSG, hysterosalpingography)可能會有幫助，這是用來評估近側段輸卵管是否可以重接。

   腹腔鏡檢查有時可能需要用來評估手術修復的可行性,通常殘留輸卵管長度大於4到6公分的人重接成功機率高;但是也有5％的人，輸卵管已經無法彌補。

   用顯微外科修復輸卵管之後懷孕率通常相當不錯,統計2-10年後懷孕率約45-82％,。手術的最大風險是擔心妊娠子宮外孕發生機率大約1％到7％之間 ( 試管嬰兒子宮外孕最近統計約0.7%  , 大約是重接手術外孕率的十分之一, 所以基於安全考量首推試管嬰兒)，輸卵管峽部與壺腹處重接手術,子宮外孕發生機率比輸卵管峽部與峽部重新吻合手術來的高。

  所以,輸卵管整型重接最佳人選是1. 年輕女性 2. 未來還想多幾次懷孕 3. 除了輸卵管阻斷沒有其他不孕的因素的人。相較於試管嬰兒體外受精，重接手術的主要優點是有機會自然受孕和降低多胞胎機率;重接手術的缺點包括手術及麻醉風險，子宮外孕的風險較高（最多差10倍），還有以後生完小孩需要再避孕。腹腔鏡輸卵管吻合術是高難度手術方式（其實腹腔鏡只縫1-2針反而比開腹顯微重接手術至少縫8針來的粗略），腹腔鏡輸卵管吻合術成功率可能稍微降低（懷孕率25-53％），至於最先進的機器手臂輸卵管吻合術則是還在剛起步階段，開刀時間較長，但住院時間和恢復時間較短，相對於開腹顯微手術操作則兩者懷孕率差不多，但是機器手臂輸卵管吻合術對於子宮外孕而言的風險可能增加。（阮綜合生殖醫學中心 李永全主任）

線粒體替換技術 - 臨床應用的啟發

2016年2月24日

(阮綜合 生殖醫學中心 ,  李永全主任)

     線粒體DNA（mtDNA）疾病的治療可能是需要極具針對性的“個人化”醫療方式。在線粒體染色體只包含37個基因, 16,569個鹼基對, 400多種已知名的致病突變或缺失被醫學家找到跟細胞粒腺體疾病有關 - 這些異質性線粒體疾病，雖然罕見，但是有明確的遺傳原因,發生率1/10000。嚴重受影響的狀況可能會出現在任何年齡層，通常為漸進的，有時是致命的神經，肌肉骨骼，心臟，胃腸道，腎，眼和聽力異常的組合性症狀。針對線粒體疾病,雖然基於症狀處理的一般臨床處置是有益的, 美國食品和藥物管理局（FDA）還沒有通過任何特別有效的治療方法，。

   儘管線粒體DNA（mtDNA）疾病有準確定義的病因，它往往很難預測發作或預估疾病不同程度的臨床表現：罪魁禍首也就是線粒體DNA突變僅在一部分體內的線粒體出現。建立在治療原則”越少越好” (Less is better)，把線粒體DNA突變降低到最低。動物和體細胞研究模型都集中在這一個潛力區塊，用內切酶，TALEN（transcription activator–like effector nuclease轉錄激活子樣效應核酸酶），或CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeats聚集定期相互間隔短回文重複）-Cas9技術選擇性地定位瞄準(Target) 並降低基因組窩藏特定線粒體DNA突變，與未突變線粒體基因組增殖足以支持正常的線粒體能源生產和恢復器官的健康水準。但是，醫學界還沒有安全傳輸機制來完成在病患線粒體疾病的器官中進行“異質性轉變療法”。

  生殖科學家都在想通過更換”窩藏致病突變線粒體”防止傳給下一代（實際上替換染色體”梭狀體”(spindle apparatus)或前核(pronucleus) 的所有內容）在載體母親的卵母細胞或合子與含有健康線粒體基因組的線粒體（參見圖1)。由於線粒體基因組被隔離在線粒體內，在每個細胞核以外就多出這兩萬多個線粒體基因，由另一名健康的女子提供的卵母細胞取代突變線粒體。線粒體只經過母親生殖細胞遺傳，所以在卵母細胞或受精卵階段的至置換療法理論上只需要進行一次更換，就可以防止線粒體遺傳性疾病的孩子表現臨床後遺症，如果這個孩子是女性，在她的未來後代將可從根本上避免了突變線粒體的疾病。

     這種線粒體替代技術可行性已在動物模型中被證明，非人類靈長類動物治療過後的後代已經出生，沒有明顯的線粒體疾病。方法是通用的：不是針對特定的突變，替換所有的突變線粒體和突變線粒體DNA的生殖細胞，可以適用於減少任何線粒體DNA遺傳疾病的傳播。準爸爸準媽媽們, 現在假如擔心高齡試管嬰兒健康問題, 也可以考慮接受胚胎植入前遺傳學診斷（PGD），即通過體外受精胚胎胚葉細胞切片後去測試和排除已知異常染色體的影響。但是, 要注意的重點在於有做PGD卻沒有線粒體替換技術,現行接階段還無法完全根除線粒體疾病，如果突變線粒體DNA數量能夠低到某個程度，將可減少孩子會表現疾病的風險。諷刺的是，生物學因素限制我們預測在胚胎階段的線粒體疾病（線粒體染色體位於的細胞核外的位置，和細胞核有異質性，線粒體基因組的複製不可預測，和整體細胞分裂時間也不同步）。新觀念將打開一個新通路，以後準備懷孕的夫妻也許將有新技術創建無線粒體疾病的胚胎。

圖 1

圖2 (2016 NEJM 舉例兩種移殖方式 , 置換 梭狀體 spindle 或 至置換 前核Pronuclear)

多囊性卵巢症候群不孕婦女

之治療流程

(阮綜合 生殖醫學中心 / 李永全 主任)

 請把試管嬰兒人工受孕融入日常生活

       常常有上班族婦女詢問李永全醫師, 作試管嬰兒期間需要請假14天還是一個月嗎?需要辭掉工作專心做人嗎? 我的答案都是 " 請把試管嬰兒人工受孕融入日常生活"! 我們的生殖醫學中心病人來自世界各地, 不管是美國,南非,澳洲,紐西蘭, 廈門,成都,上海的病人,試管嬰兒胚胎植入後,都是建議維持原來工作上班正常步調。現在的先進試管友善療程都是朝向下列目標:

1. 縮短實際打針天數(<9天)

2. 避免療程卵巢過度刺激, 胚胎凍存後植入雪藏胚胎懷孕率提高 

3.提升胚胎著床率活產率 ,降低子宮外孕機率

      更何況靜脈點滴麻醉取卵需要手術時間只有10-20分鐘妳就醒過來了, 頂多取卵當天請假一天,其他時間不需大廢周章請假。請把試管嬰兒人工受孕融入日常生活,我們做得到!!

(李永全醫師)

人工生殖有逐年降低子宮外孕發生率的趨勢

英國大型研究分析在2000和2012年期間人類生殖胚胎管理局(HFEA)匿名數據庫,人工生殖治療週期懷孕161 967例:

--其中，8852妊娠發生在宮腔內人工授精（IUI）和153115例發生在試管嬰兒(IVF / ICSI)。

回顧分析在此12年期間所有懷孕，子宮外孕發生率=1.4％。宮腔內人工授精(IUI)比試管嬰兒(IVF / ICSI)後子宮外孕率顯著較高（1.4% vs 1.1％，P = 0.043）。 隨著時間的推移,試管嬰兒子宮外孕的發生率逐年遞減,[發病率比（IRR）0.96，95％置信區間（CI）0.94-0.97]呈顯著下降，但宮腔內人工授精IUI（每年的IRR 0.96，95％CI 0.91-1.03）子宮外孕的發生率沒有達顯著差異。

而來自試管嬰兒懷孕的外孕案例，多因素回歸分析顯示，

主要危險因素是

1. 輸卵管性不孕 [校正比值比（AOR）2.23，95％CI 1.93-2.58）

2. 增加移植胚胎數量的（移植2胚胎對1胚胎 aOR 1.29 ,，95％CI 1.11-1.49;   移植3個或更多胚胎與1胚胎相比aOR為1.69，95％CI 1.35-2.11）。

**使用延長胚胎培養時間到3-4天或5-7天相對於早期分裂期受精卵的移植相比, 顯著降低子宮外孕的風險。

      最後，

**移植冷凍胚胎（FET）在子宮外孕發生率方面沒有顯著影響或差異。

(試管嬰兒中心  李永全醫師摘譯20160212)

Human Reproduction, Vol.31, No.2 pp. 436–444, 2016

試管嬰兒第一次單胞胎,第二次雙胞胎

邁向生殖醫學合作新紀元

【24drs.com20151026】研究者報告指出，在婦女發現的一種常見的遺傳變異與染色體異常有強烈關聯，可能會導致體外受精(IVF)失敗。

西雅圖華盛頓大學博士後研究員Rajiv McCoy博士表示，為了植入前遺傳篩檢而進行的胚胎分析顯示，母親的基因組變異與細胞複製時、染色體重排異常之基因有關；他在美國人類遺傳協會2015年會中發表研究結果。

這些異常的重排、或有絲分裂非整倍體，在3日齡的囊胚細胞中很常見，但是在5日齡的胚胎中很罕見，這表示帶有非整倍體的胚胎無法存活。McCoy博士表示，出現這個遺傳變異可以解釋為何某些婦女特別難受孕。

他解釋，研究者的假設是因為，在胚胎基因實際啟動、或變活化之前，前三次胚胎細胞分裂是由卵子中的母體基因產物控制，這些母體基因產物上的變異可能會影響初期胚胎之非整倍體的比率。 

McCoy博士以前參與的一篇研究發現，在rs2305957的單核苷酸多型性(SNP)和胚胎細胞有絲分裂時的高錯誤率之間有密切關聯(Science. 2015;348:235-238)，此外，該研究確認，這個SNP在所有婦女中的比率很高。

該研究中，這個SNP被追蹤到位於第4染色體，載有可能的致病基因：馬球樣激酶4(PLK4)，已知這個激酶是在細胞分裂時調節染色體分佈。

McCoy博士等人在目前的研究中分析了46,439個胚胎，得自有植入前遺傳學診斷之2,400名婦女的6,366次胚胎週期。 

除了發現SNP和基因組之間的關聯，他們也發現非整倍體胚胎比較可能來自曾經體外受精失敗的婦女，這代表非整倍體導致治療失敗。

McCoy博士表示，當我們只是探討第5天、不同基因組類型媽媽們的胚胎數量時，我們發現，高風險等位基因的母親，3日齡胚胎的非整倍體比率較高，5日齡胚胎的非整倍體比率則是較低，這支持了我們的想法。 

研究認為，如果半數婦女有這個遺傳變異，它提出了「為什麼SNP沒有在人類演化過程中被篩選出來」的問題。

研究者假設，有受孕問題的父母順利生下的孩童可能有存活優勢。這個想法是，如果這類父母只有生育一、兩個小孩，他們對這些小孩在遺傳與情感上的投注會更多，這些孩子更有可能存活到生育年齡，因此而避免了那些有害的SNP的影響。

研究者希望確認這些案例的有絲分裂非整倍體的基因，最好能確認潛在的分子機轉。

亞特蘭大Emory大學醫學院小兒科副教授Chris Gunter博士表示，這是很吸引人的思考，探討受孕之遺傳的許多研究著眼於是否有胚胎失衡，這只是母體環境中的因素之一。

Native link：Common Genetic Variant Linked to IVF Failure

口服排卵藥Clomid使用需知

1. 俗稱的排卵藥是Clomid (Clomiphene citrate) 的通稱，為50mg口服劑型，市面上雖然有不同的稱謂，其結構式大多是一樣的。

2. Clomid是一種抗雌激素的衍生物，藥物於中樞神經下視丘及腦下垂體的作用，使得腦下垂體分泌較多性腺刺激素(FSH)，因而促使卵巢內的濾泡成長，幫助卵泡發育成熟。

3. 於不孕症病患，可給予Clomid以增加卵子數目，提高懷孕的機率。臨床上於月經第2-3日開始，連續五日施與每日50-100mg Clomid，。如此卵巢內可有一個或是多個濾泡同步生長，達到排卵的成熟度。

4. 服用Clomid排卵藥，統計有5﹪的婦女會生雙胞胎， Clomid臨床上常使用於多囊性卵巢的病患，劑量可由每天50mg增加到每日150mg。

5. 多囊性卵巢女性可給予Clomid，誘使良好排卵以及正常黃體生成。服用Clomid六個月（週期）可有50﹪有良好的排卵現象，而若服用12個週期，則排卵率高達70-80﹪左右。然而單純使用Clomid的懷孕率不到30﹪。

6. 使用Clomid婦女，短期副作用不大，大多數使用者並無有明顯症狀，是非常安全的藥物。少數會感覺到腹部鼓脹、熱潮紅以及視力障礙（如複視）等副作用。少數會有輕度的嘔心、潮紅、打嗝、頭痛、消沉、視力模糊、腹脹、掉髮、體重增加等

7. 服用clomid時，子宮內膜厚度常不理想（變薄），導致子宮內膜生長遲滯，厚度不足以及子宮血流灌注不足，子宮動脈的血流灌注阻力增強，可能降低受孕率

8. Clomid會降低子宮內膜細胞的雌激素接受體的數目，使卵巢濾泡長大所分泌的雌激素作用在子宮內膜的效果減低，Clomid會使子宮頸細胞核上的雌激素 接受體減少，於是在排卵時，子宮體黏液變稠&阻止精蟲進入。這可以解釋服用Clomid可有70-80﹪排卵，而懷孕率卻僅有30﹪的情況。

9. 服用Clomid可以產生2-3個成熟卵泡，不排卵患者使用六個月的累積懷孕率是60-70%。卵泡效應不佳或六個月以上未懷孕則需考慮使用注射型型排卵藥或人工授精等加強治療。

10. Clomid可作為簡易人工授精的促進藥物，但因為其抗女性荷爾蒙以及對子宮內膜的抑制等反面作用，較少作為試管嬰兒等的準備藥物。

11. 使用Clomid時要追蹤卵子的成長狀況，最好以3-4個週期為限，若無懷孕需停藥休息，不要長期服用。

12. 吃排卵藥時，可能使子宮內膜狀況較差，一般會補充雌激素及黃體素。

13. 吃排卵藥時，排卵期可能會感到腹痛，其因在排卵或是排卵之後有一些血從卵巢流出產生的刺激。

14.年齡38歲以上應該考慮做試管嬰兒, 保守療法可能會讓您失去懷孕黃金時間!